Афинагор принял управление Константинопольской церковью в сложное, переломное время. Заняв константинопольскую кафедру, сразу начал проводить в жизнь экуменическую политику, стремился осуществить союз с католиками на базе догматического минимализма, а все различия предать забвению как местные богословские предания, которые совершенно не являются для всех обязательными к выполнению. Его любимым девизом был: «Время догматов прошло». Уже в Известительном послании о своем восшествии на престол он выдвинул программу укрепления связей между православными церквами и активного отношения к злободневным проблемам общественной жизни, чтобы «переживаемые современные тяжелые обстоятельства и настоящее совсем неутешительное состояние всего человечества» не привели «к охлаждению самой веры у слабых и простых и не умалили дела Церкви». Тяжелые испытания выпали на долю Константинопольской церкви во время «кипрского кризиса» 1955 г. Взрыв в Фессалонике турецкого консульства, разрушивший дом, где родился Кемаль Ататюрк, вызвал антигреческий погром в Стамбуле (6 сентября), во время которого были сожжены 56 православных храмов, учинены насилия над священниками (один даже убит), разграблены и разрушены 2,5 тыс. греческих жилых домов и магазинов. Экстремисты проводили провокационные демонстрации у патриаршей резиденции. Власти не давали разрешения на постройку нового здания патриархии вместо сгоревшего в 1941 г. (оно было получено лишь через 50 лет). В 1964 г. была закрыта патриаршая типография, прекратилось издание церковной периодики, в том числе журнала «Православие» и основанного Афинагором в 1951 г. еженедельника «Апостол Андрей». В 1971 г. было закрыто Халкинское богословское училище, существовавшее с 1844 г. В этих условиях Константинопольская церковь столкнулась с проблемой преодоления узконационального характера греческого православия. Афинагор сосредоточил свои усилия на международной деятельности: провел ряд встреч с первоиерархами Поместных церквей, по его инициативе состоялись Всеправославные совещания (1961, 1963, 1964, 1968, 1970 гг.), во многом способствовавшие сближению православных церквей. По настоянию РПЦ Константинопольский патриархат в августе 1961 г. признал каноническое достоинство восстановленного Болгарского патриаршества. В 1959 г. Афинагор посетил Александрийский, Антиохийский и Иерусалимский патриархаты, в 1967 г. – Сербскую, Румынскую и Болгарскую православные церкви, а также Ватикан, Англию и Всемирный Совет Церквей в Женеве, при котором с 1955 г. находился постоянный представитель Константинопольской патриархии. Деятельность Константинопольской церкви на международной арене, вызванная значительным сокращением в первые десятилетия ХХ в. области ее юрисдикции, со времени патриаршества Мелетия IV осуществлялась с позиций так называемого «исключительного права» Константинополя в распространении своей юрисдикции на православную диаспору вне границ автокефальных церквей, которое было обосновано «особым положением Вселенского престола». Подобная позиция, которую РПЦ не считает канонически и исторически оправданной, не раз приводила к нестроениям в отношениях между православными церквами, нарушала мир и согласие Поместных церквей.