Сирийские рукописи древнегреческой классики позже легли в основу арабских, а через них и латинских средневековых переводов. После церковного раскола 431 г. положение христиан Персии несколько улучшилось. Преследуемые в Византии «еретики» больше не казались опасными для иранского правительства. Христианское население заняло свою нишу в социально-экономической жизни Персии, занимаясь преимущественно ремеслом, медициной и торговлей. Многие христиане даже достигли высокого положения на государственной службе. Так, Бар Саума, кроме епископской кафедры, занимал пост инспектора западных пограничных войск Персии. Шах Хормизд IV, вступивший на престол в 579 г., даже называл христиан, наряду с зороастрийцами, опорой своего трона. Епископы Ассирийской церкви Востока были во главе персидского посольства ко двору византийского императора Маврикия (582–603 гг.), а посольство шахини Буран к императору Ираклию в 630 г. возглавлял католикос Мар Ишояб II. В 651 г. империя Сасанидов была завоевана арабами и вошла в состав Арабского халифата, в 637 г. пала столица Ктесифон, а последний император Яздегерд III бежал. Однако это не ухудшило положение персидских и сирийских христиан, чему способствовало благосклонное отношение основателя ислама к раннехристианской церкви (пророк Мухаммад признал Ассирийскую церковь Востока как истинную, не идолопоклонническую). Согласно преданию, в 628 г. католикос-патриарх Ассирийской церкви Востока Мар Ишояб II посетил пророка Мухаммада и получил от него охранную грамоту для своей церкви. Эта грамота хранилась 13 веков в церкви Мар Зайя в Джилу; в период геноцида христиан (ассирийцев, армян, греков) в Турции в начале ХХ в., когда было уничтожено 70%  ассирийцев, охранная грамота была уничтожена турками; по другой версии, она была спрятана ассирийскими священниками. После прихода к власти династии Аббасидов в 750 г. и переноса столицы ассирийский католикос был назначен главой и верховным судьей всех христиан халифата: несториан, мелкитов (православных) и яковитов (миафизитов), отделившихся от Ассирийской церкви Востока в 542 г. Подобно другим высокопоставленным чиновникам, католикос, после своего избрания епископами церкви, утверждался грамотой халифа. В 766 г. католикос-патриарх перенес кафедру в новую столицу – Багдад (вблизи Ктесифона). Согласно подсчетам исследователей в IX в. в Багдаде проживало 40–50 тыс. христиан. Поражает большое число их в государственном аппарате халифата: христиане часто занимали посты государственных писарей, секретарей, казначеев, а иногда даже министров, советников визирей и правителей округов (губернаторов). На протяжении IX в. они дважды были военными министрами и дважды – визирами, т.е. премьер-министрами халифата (Ибн Мансур Наср ибн Харун при аббасидском халифе Адуд ад-Дауле и Иса ибн Несторий при фатимидском халифе аль-Азизе). На VII–VIII вв. приходится и расцвет сирийской литературы. К XIII в. Ассирийская церковь Востока распространила свое влияние далеко за пределы Ближнего Востока: 25 митрополий и 130 епископий охватывали нынешние территории Сирии, Турции, Индии, Монголии, Тибета, Китая. К 1380 г. в ней насчитывалось 30 митрополичьих кафедр и 200 епархий. В начале ХІІІ в. христианские ханства Центральной Азии были завоеваны монголами Чингиз-хана, и несторианство, наряду со старой монгольской религией, стало одним из основных вероисповеданий новой империи. Сыновья Чингиз-хана были женаты на христианках: Угедей – на меркитке Туракине, Толуй – на кераитской царевне Соркактами-бэги. В ханской ставке, Каракоруме, были построены христианские церкви. Сын  Толуя Ариг-буга, по свидетельству западного путешественника Рубрука, открыто признавал себя христианином.