Из исторических документов известно, что Антиохия была местом церковных соборов, центром христианского богословия. В этой церкви сложился знаменитый антиохийский метод богословия, в основе которого находится истина вочеловечения Слова, и та ее интерпретация, которая наилучшим образом служит задачам спасения человека. Большинство поместных соборов в Антиохии в IV в. обсуждали проблемы, поднятые арианами. На одном из таких соборов (между 327 и 330 гг.) был низложен епископ Евстафий – один из наиболее убежденных защитников православия в Никее. Его сторонники (по словам Иоанна Златоуста), вопреки завету самого Евстафия, при выборах нового епископа отделились, составив особую общину. Избранный большинством епископ Павлин Тирский (330 г.) через несколько месяцев был смещен, его место занял арианин Евлалий, и Антиохийский престол надолго перешел к противникам Никейского вероопределения, положив начало длительному периоду церковных раздоров, раскалывающих церковь. Лишь в 380 г., после вступления на Константинопольский престол императора Феодосия I Великого, Никейская вера стала официальным вероисповеданием Римской империи. Церкви ариан, поставленных вне закона, были переданы православным, а на Антиохийскую кафедру из ссылки вернулся епископ Мелетий, которого император Феодосий I вскоре вызвал в столицу на II Вселенский собор (381 г.). На нем присутствовало 65 епископов Востока, на первых заседаниях председательствовал Антиохийский епископ Мелетий. Собор подтвердил Никейский Символ веры и дополнил его определениями о Святом Духе. После того как на Халкидонском соборе в 451 г. сформировалась организационная структура христианской церкви, епископа Антиохии возвели в сан патриарха. Христологические споры V в. привели к нарушению духовного единства христиан. В конце V в. от антиохийской церкви откололась Халдейская церковь, в начале VI в. – сиро-яковиты (монофизиты), а в VII в. – марониты. В дополнение к расколам, Антиохии в VI в. не раз наносили ущерб природные катастрофы, особенно землетрясения. В 540 г. персидская армия Хосрова I Ануширвана захватила Антиохию и почти полностью ее разрушила, уведя в плен немалое число горожан. Император Юстиниан I отстроил город, назвав его по-новому – Феополь (Божий Град), но от былого величия Антиохии уже практически ничего не осталось. Эпидемии, войны и землетрясения привели к прекращению судостроения и мореходства в прибрежных городах, упадку торговли и строительства. В 610 г. персы вновь захватили Антиохию, в 613 г. – Дамаск, а в 614 г. – Иерусалим, откуда в Иран были вывезены христианские реликвии – Честный Крест и Святое Копье. С огромным трудом император Ираклий смог собрать мощную армию и отвоевать у персов восточные провинции и вернуть в 628 г. священные реликвии. В 30-х гг. VII в. все восточные провинции Византии подверглись нашествию арабов, вдохновленных новой религией – исламом – на борьбу за мировое владычество. Подорванные экономические и военные ресурсы, отсутствие духовного единства (сирийские монофизиты, например, встречали арабов как освободителей от византийского императора, пытавшегося силой навязать им Халкидонскую веру) – все это сделало данную местность легкой добычей мусульман.