Сторонником монофизитства оказался император-узурпатор Василиск, заставивший 500 епископов подписать окружное послание, в котором отвергался Халкидонский собор. Василиск был низложен Зеноном, который хотел восстановить церковный мир посредством компромисса между православием и монофизитством. С этой целью им был в 482 г. издан объединительный указ – генотикон. Данный указ, не касаясь вопроса по существу, предписывал всем держаться тех прежних вероопределений, в которых были согласны обе спорящие стороны, а именно определений трех первых Вселенских Соборов, запрещая всякие дальнейшие споры и догматические определения, чем по существу осуждался Халкидонский собор. Однако этот указ не только не объединил спорящих, но произвел еще другое разделение – между римской и византийской Церквами. Папа Феликс III, осудив генотикон, отлучил вместе с тем от Церкви и благоприятствовавшего ему константинопольского патриарха Акакия, а последующие патриархи, соглашаясь на осуждение генотикона, не желали по требованию папы исключить имя их предшественника из церковных диптихов (поминаний). Это разделение, называемое у западных писателей «схизмой Акакия», продолжалось 35 лет, до времени императора Юстина и папы Гормизды.

Это религиозное примирение состоялось по инициативе племянника императора Юстина (Юстиниана) и папы римского Гормизда. Но отделение Египта, где проживали в основном приверженцы монофизитства, продолжалось и спустя еще сто лет, а его оккупация арабами была встречена монофизитами как освобождение. В Сирии после смерти Петра Суконщика вождем монофизитов стал епископ Филоксен, который терроризировал население преданными ему шайками фанатических монахов (ими, например, был замучен до смерти в своем кафедральном храме антиохийский патриарх), а после Филоксена антиохийским патриархом-монофизитом стал Север.

И в самом Константинополе также происходили постоянные смуты вследствие того, что императорский генотикон не удовлетворял ни православных, ни монофизитов. При императоре Анастасии дело дошло до открытого восстания народа в защиту патриарха Македония, которого император принуждал к соглашению с ересью. Именно при императоре Анастасии начались переговоры с папой Гормиздом, которые закончились лишь в 519 г. Давнишнее требование Рима исключить из поминальника константинопольской Церкви имя патриарха Акакия, впервые утвердившего генотикон, было исполнено, авторитет Халкидонского собора восстановлен, а монофизитские иерархи на Востоке во главе с Севером низложены. Они нашли убежище в Египте, где монофизитство вскоре распалось на две главные секты.